中国医药报医疗科教专题报道2003.8.26
追根溯源，独辟蹊径！提出中医证的本质细胞因子假说
2003年广州市肿瘤医院申维玺博士对中医“证”本质的探索。中医“证”内涵丰富、外延广泛，缺乏直观参照与实验室定性指标，其本质多年来受中医界关注却未获突破。申维玺博士在导师孙燕院士指导下，运用分子生物学研究，提出中医证本质的细胞因子假说。
他通过层层推理锁定细胞因子：先是依据生命物质基础是蛋白质，推断证的化学本质为蛋白质和肽类分子；又从蛋白质功能推理，排除非活性蛋白、肽类激素、酶作为证本质的可能，因非活性蛋白功能不符，肽类激素无法解释临床证候，证不符合遗传性与获得性酶病特征且酶不具关键性能。
确立假说历经三步：一是基于“病与证的统一性”前提，即相关疾病发病机理涵盖证的本质，如阴虚证与特定疾病相关，其发病学机理相通；二是得出三条结论阐明观点，包括细胞因子网络紊乱是证的基本发病学机理、异病同证源于相似细胞因子网络紊乱、同病异证由不同细胞因子网络变化导致；三是用细胞因子网络解释机制，慢性病发病或因病因持续或调节机制障碍，形成自主性调节回路，细胞因子具备形成该回路条件，其网络紊乱正是“久病致虚”分子机理，为中医证本质研究开拓新路。
以下为中国医药报报道原文：
以下为报道具体内容：
证是疾病发展过程中，某一阶段的病理概括，它包括病的原因(如风寒、风热、瘀血、痰饮等)、病的部位(如表里、某脏、某腑、某条经络等)、病的性质(如虚实等)和邪正关系，反映了疾病发展过程中，该阶段病理变化的全面情况。
这个概念是现代中医学教材对“证”的解释，它的内涵如此丰富，外延又如此广泛，既没有图像可供参考，更没有实验室指标可以定性。辨证论治是中医学区别于现代医学及其他传统医学的一大特色，但“证”的本质到底是什么呢?
半个世纪以来，这个问题一直受到我国中医界的广泛重视，学者们提出了多种假说，但一直没有取得突破性进展。近年来，广州市肿瘤医院申维玺博士，在导师中国工程院院士孙燕的指导下，运用分子生物学的理论和方法研究证本质:提出了中医证本质的细胞因子假说，它包括中医证的化学本质是蛋自质和肽类分子;中医证本质是细胞内基因诱生性表达的细胞因子;阴虚证的本质可能是白细胞介素1和肿瘤坏死因子等细胞因子。
层层推理锁定细胞因子
几十年来，我国学者曾经把多种物质看成是证本质物质，但这些看法又被一一否定了。近年来，随着现代生物医学对生命现象和疾病过程研究的不断深人和发展，人类逐渐认识到，生命的物质基础是蛋白质，而蛋白质的代谢则是所有生命现象和疾病过程的本质。在这种情况下，申维玺做出了大胆的推论:从基因和蛋白质(肽)分子水平研究去寻找证的本质，证的化学本质只能是蛋白质和肽类分子。
推理一：活性蛋白质可能是证本质
蛋白可分为活性和非活性两类。那么这两类中哪一种是证本质，还是它们都是呢?申维玺又从蛋白质的功能方面进行了推理。
非活性蛋白质在人体内主要起保护和支持作用的功能，如胶原蛋白、角蛋白、弹性蛋白、丝心蛋白等。申维玺认为，从其功能特点可以看出，这类蛋白质不可能是证的本质。
活性蛋白质包括酶、膜蛋白、受体蛋白细胞因子、肽类激素、防御蛋白、运输蛋白等从理论上可以推断出，证的本质应属于这类蛋白。
受体蛋白、运输蛋白、防御蛋白、膜蛋白等或是细胞的结构成分、或是被动地接受和传递信号，或是起运输和防御作用，因此这些种类的活性蛋白都不大可能是证的本质。酶、肽类激素、细胞因子(由机体各种细胞分泌的，具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性，并参与病理反应的小分子蛋白质。)在体内具有重要的生物学调节功能，但它们与证本质的关系需要进行仔细的理论分析。
推理二：排除肽类激素
激素可以分为肽类激素与非肽类邀素两类，肽类激素属于活性蛋白质。激素在体内具有第一信使分子的作用，在人体的生理活动和病理过程中均具有重要的调节作用。虽然研究发现证与一些激素分泌功能紊乱有关，但申维玺通过理论分析认为，肽类激素的生物学功能不能解释中医证所表现出来的临床证候。以肝硬化为例，肝硬化表现出非常明显的气虚证但目前并没有发现特异性作用于肝脏的激素故肽类激素不大可能是证的本质。
推理三：酶也不是证本质物质
酶是一类生物化学反应催化剂，体内各种生化代谢反应都是在酶的催化作用下完成的。根据酶与疾病的关系，分为遗传性酶病和获得性酶病两类。
遗传性酶病是指由于生殖细胞和受精卵的酶基因和酶蛋白的原发性病变而引起的疾病过程。酶的遗传性缺陷是引起许多单基因酶病的本质，这类疾病的显著特点是人体内全部细胞的某种酶基因都发生了突变。获得性酶病一般是指个体在后天的发育过程和生命活动过程中，在致突变因素的作用下，体细胞内的酶基因和酶蛋白发生了原发性病变引起细胞生长和代谢异常而产生的疾病过程。这类疾病的特点大多只是单个或少数体细胞内的酶基因和酶蛋白发生了原发性病变，而不大可能是人体的全部细胞、或某种组织的全部细胞。
申维玺认为，证是一类由于多种病因引起、出现于许多相关疾病过程中的、后天获得性的基本病理过程，如阴虚证是出现于结核病、感染性疾病、自身免疫性疾病等疾病中的一种基本病理过程，这说明结核杆菌、一些细菌和病毒感染、自身抗原的变化、热性中药等都可以作为阴虚证的病因，因此中医的证不属于遗传性酶病。又如气虚证常出现在弥漫性肝硬化、慢性肝炎、肾病综合征等的发生发展过程中，这些疾病中相应脏器的病理解剖学病变大都是弥漫性的细胞病变，而不是单个或少数几个细胞，因此证也不符合获得性酶病的特征。此外，绝大多数酶都存在于细胞内，一般情况下细胞内酶的活性受到细胞外第一信使分子、细胞内酶作用底物等的调控。由于酶不具有第一信使分子的性能，难以形成慢性疾病过程中的自主性调节回路，迄今为止的研究也术能发现任何单一酶的生物学活性可以解释证的证候和实验室改变。另外，虽然在各种单基因病、多基因病和获得性基因病的发生发展过程中，都会有一系列酶含量和酶活性等的异常变化，但这些疾病中出现的酶的异常变化是由于致病因素作用于人体后引起的伴随性、继发性变化，而不是疾病发生发展的本质。在证的发生发展过程中，人体内也存在着许多酶的继发性变化，故酶不大可能是证的本质。
在排除了肽类激素和酶之后，申维玺将寻找证本质物质的目光转向了活性蛋白质中的细胞因子。
确立证本质细胞因子的假说并不是一蹴而就的，申维玺说，他经过了确定前提、阐明观点、解释机制三个步骤才逐步完善了这个假说。
一个前提奠定基础
申维玺指出，证本质细胞因子假说必须在一个前提下才能成立，那就是“病与证的统一性”原理，即相关疾病的发病学机理和发病学过程中就包含了证的本质和发病学机理。
病的概念是由特定的病因、发病学机理、病理变化和临床表现等组成的集合体证实际上是一类有一定规律性和特征性的症状和体征集合体(症候群)，但病与证都是对于人体疾病过程的认识和反映，二者有着必然的内在本质联系。因此，要用西医理论阐明证的本质，就必须科学理解和正确认识“病与证的统一性原理”。如果现代医学能够揭示出相关疾病的发病学机理证的本质和发病学机理也就可以迎刃而解了。如阴虚与结核病、自身免疫性疾病、高血压等密切相关，因此，这些疾病的发病学机理就包含了阴虚证的本质和发病学机理，这些疾病的临床表现产生的分子机理也就是阴虚证候产生的分子机理。
三条结论阐明观点
在以上认识的基础上，申维玺通过对疾病的整体发病过程的研究，并结合现代科学对真核细胞基因表达调控原理、信号传导基本过程等的认识后认为，细胞因子基因表达调控异常引起的细胞因子网络紊乱，是许多疾病中所共有的基本发病学机理和发病学环节，是疾病(特别是慢性病)中临床表现和病理变化产生的基本分子机理。科学分析疾病的发病学过程，并将其与中医的证有机地结合起来，可以得出以下三条结论:
一是许多疾病所共有的发病学环节--细胞因子网络紊乱是证的基本发病学机理，证的本质就是细胞因子。
二是异病同证的发病学机理，是由于在许多疾病的发生、发展过程中，可以引起相同或相似的细胞因子网络紊乱的模式引起的。
三是同病异证的发病学机理，是由于一种疾病在不同的病人体内或在同一个病人病情的不同发展阶段，可以引起不同的细胞因子网络变化的规律模式引起的。
一张网络解释机制
正常机体内存在着复杂而完善的生命活动调节机制，从而保证了各项生命活动的有序进行和机体内环境的恒定。在致病因素的作用下和疾病的发生、发展过程中，机体内也存在着一系列的反应和调节机制，疾病过程调节的最终结果是疾病痊愈、或转变成为慢性疾病或引起机体死亡。
申维玺介绍说，根据疾病发病学的一般原理和规律，慢性病的基本发病学机理主要有两点:一是病因的持续存在导致了慢性病的持续发展。这类慢性病的基本特征是由于机体不能及时、有效地清除病因，从而使疾病转变为慢性病如慢性肝炎、获得性免疫缺陷综合征(HIV)等;二是机体内调节机制的障碍，形成了一个自主性调节回路和/或恶性循环引起了慢性病的持续发展。
在致病因素的作用下和疾病的发生、发展过程中，人体内会出现一系列的反应和调节机制，包括正反馈调节和负反馈调节等，其中负反馈调节机制对于人体的生理活动、内环境的恒定、疾病过程演变等都起着非常重要的作用。在某些疾病过程中，由于负反馈调节的障碍和正反馈调节的病理性增强，形成了一个自主性调节回路和/或恶性循环，从而使疾病得以持续发展或成为不可逆转的疾病过程。这种调节回路一旦形成，即使没有病因的持续存在，疾病也会持续发展。疾病发生发展的许多现象提示，在慢性疾病中存在着这样的调节回路，如有些慢性疾病过程的发生并没有明显的病因存在有些慢性病在病因消失后仍能持续发展。从肝硬化的发生、发展过程就可以看出这一点，部分肝硬化病例在肝炎病毒消失后仍能在体内持续发展，而有些肝硬化并没有明显的致病因素存在(隐源性肝硬化)。
申维玺指出，细胞因子是具有第一信使分子性能的多肽，细胞因子之间在体内是以网络形式存在的，具有相互诱生或抑制、相互协同或拮抗等生物学特性，这些都是容易形成自主性调节回路和/或恶性循环的基本条件。目前的实验研究表明，许多慢性疾病过程中确实存在着这种自主性调节回路和/或恶性循环，这是许多慢性疾病持续发展的重要分子机理之一，是慢性病难以治愈的根本原因所在。中医理论的“久病致虚现象代表和反映了疾病的发生发展规律，如果将二者结合起来进行分析，可以得出细胞因子网络紊乱过程中体内形成的自主性调节回路和/或恶性循环正是“久病致虚”的分子机理。